撰稿人 |钟原
论文题目 |Terahertz photons promote neuron growth and synapse formation through cAMP signaling pathway
作者|钟原，俞云，李阳梅，尹俊凯，孙远昆，江润东*，常超*
完成单位 |清华大学工程物理系，国防科技创新研究院，西安交通大学生命科学与技术学院，北京大学物理学院
研究背景
在神经系统中，信息的编码、存储与提取常伴随着神经元形态的动态重塑。轴突延伸、分支形成以及突触成熟构成了神经网络构建和可塑性的细胞基础，这些过程对认知功能至关重要。作为参与学习、记忆巩固和空间导航等高级认知功能的关键脑区，海马体中神经元的生长和突触可塑性在维持认知功能方面发挥着核心作用。因此，探索能够精准调控海马体神经元形态和突触功能的技术手段，已成为现代神经科学的重要研究方向，并可能为神经退行性疾病的治疗提供创新性解决方案。
然而，目前的物理调控技术（如深脑电刺激、光遗传学和近红外神经刺激）在特异性和有效性上仍存在局限。相比之下，作为一种新兴的调控手段，太赫兹（terahertz, THz）技术能够通过与生物大分子中关键官能团特定振动模式的共振，在不引起热效应的前提下，实现对神经元生长和突触形成的精准调控。本研究发现，特定频率的太赫兹光可促进海马体神经生长与突触形成，显示出其在神经科学研究中的重要应用前景，为未来深入理解和治疗神经系统疾病提供了新的思路和理论依据。
导读
本文报道了THz光子学技术在神经科学领域的突破性应用，揭示了特定频率的THz光子如何通过非热效应实现对神经元生长和突触形成的精准调控。研究团队发现，34.5 THz光子可通过激活腺苷酸环化酶1（AC1）和环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，显著促进海马体神经元的轴突延伸及分支复杂性的增加，同时增强突触后密度蛋白PSD95的表达。通过分子动力学模拟，本文从物理层面阐明了THz光子与AC1蛋白结合口袋的共振作用，并通过细胞和动物实验的双重验证，确认了34.5 THz光子的神经调控分子机制及其生物学效应。THz光子学利用生物大分子的特征振动模式实现非热效应调控，为神经调控提供了精准靶点，并通过激活cAMP信号通路，实现了对海马体神经元形态及突触功能的长期调控。该研究展示了光子学技术与神经科学的深度交叉，为未来神经调控技术的临床转化奠定了坚实的理论基础。
主要研究内容
本文提出了一种基于THz光子学的非药物、非热效应的神经调控方法。研究发现， 34.5 THz光子能够通过与AC1蛋白的关键官能团共振，激活cAMP信号通路，从而精准调控海马体神经元的生长和突触形成。其主要研究内容如下：
太赫兹光子促进神经生长与突触形成
34.5 THz光子可以显著促进海马原代神经元的轴突延伸（增长17.0%）和分支复杂性，同时增强其突触后密度蛋白PSD95表达（提升26.0%）。
cAMP信号通路的调控
34.5 THz光子通过调控cAMP通路来影响细胞生长，在原代神经元培养中，THz光子刺激后cAMP水平提升45.9%。本研究进一步锁定了THz光子的直接靶点——cAMP的直接上游AC1蛋白。
分子机制的解析
通过分子动力学模拟揭示，34.5 THz光子与AC1蛋白结合口袋的精氨酸残基发生共振，使关键残基发生偏转，促使ATP向二价金属离子侧结合，形成了新的氢键结构，从而降低了AC1-ATP的结合自由能（ΔG=-243 kJ/mol），加速cAMP生成，增强cAMP信号通路。
动物实验的验证
在动物实验中，THz光子照射后的小鼠海马体神经元cAMP水平增加17.7%，树突棘密度提高31.6%，同时伴随着学习记忆能力的显著增强（Y迷宫新臂探索时间提升39.4%；巴恩斯迷宫中逃脱时间减少36.5%，错误次数降低43.4%；情景恐惧和条件恐惧实验中冻结时间均显著提升）。
技术突破与创新
本文提出了一种非药物、非热效应的THz光子调控方法，通过促进神经元生长和突触形成来增强认知功能。与现有的光生物调控研究相比，本研究工作具有以下几大优势：
频率特异性
与大多数仅使用单一频率的太赫兹或近红外光学调控研究不同，本研究测试了多个频率，通过频率筛选实验发现34.5 THz能够特异调控神经生长与突触形成(如图1所示)。这种频率依赖性和选择性突出了其非热效应，从而降低了脱靶副作用的风险。
图1THz光子促进海马体神经元轴突的延伸和分叉。a.THz照射和神经元免疫荧光时间线示意图。IF代表免疫荧光，DIV代表体外培养天数。b.对照组和34.5 THz组的免疫荧光照片，其中MAP2被标记为红色。c.对照组和不同频率THz光子照射组的轴突长度归一化曲线。d.对照组和34.5 THz组的Sholl分析示意图。e.Sholl分析说明了34.5 THz光子促进了海马神经元的轴突延伸与分叉情况。
内源性靶向
通过生物实验和分子动力学模拟的双重验证，本研究发现34.5 THz光子直接作用于神经元中天然存在的AC1蛋白，从而避免了外源基因的引入，降低了潜在的生物安全性风险（如图2所示）。在细胞和动物层面上验证了THz光子对AC1蛋白和cAMP信号通路的调控，证明了THz光子调控神经活动的分子机制及其生物学效应。动物实验进一步展示了THz光子调控改善认知的转化潜力，为神经科学和临床应用提供了坚实的理论基础。
图2分子动力学模拟揭示了THz光子能够促进AC1和ATP的结合。a.THz光子对AC1与ATP结合的影响示意图。b.体相水和AC1蛋白关键结合残基的振动光谱。c.THz光子降低了AC1和ATP之间的结合自由能，促进其结合。d.AC1蛋白各氨基酸对极性溶剂化能变化的贡献。
长期效应
本研究首次揭示了THz光子调控如何实现长期效应。先前的大多数THz光子调控研究主要专注于离子通道和THz光子的共振作用，在文章中发现了即时且可逆的调控作用。研究结果表明，34.5 THz光子通过影响ATP和AC1蛋白的结合，通过级联放大效应，促进细胞内天然存在的信号通路（cAMP信号通路）的表达，放大和延长了THz光子对海马体神经元的影响，从而实现长期调控效应。
这些技术突破与创新点不仅为神经科学领域提供了新的研究思路，也为认知功能障碍的治疗提供了潜在的临床应用前景。
观点评述
本文提出了一种非药物、非热效应的太赫兹（THz）光子调控方法，34.5 THz光子能够有效促进海马体神经元的生长和突触形成。本研究揭示了THz光子调控的潜在机制，THz光子特异性促进腺苷酸环化酶1和ATP的结合，激活其下游的的环磷酸腺苷（cAMP）信号通路。动物行为实验中小鼠学习和记忆能力的提升，进一步展示了THz光子调控改善小鼠认知的转化潜力。因此，THz光子调控有望成为一种潜在的物理治疗方法，这些发现为该技术未来的临床应用奠定了理论基础。
主要作者介绍
钟原，清华大学工程物理系2020级博士研究生，研究方向是太赫兹生物效应及太赫兹探测器研究。
江润东，2022年博士毕业于北京大学生命科学学院，现于军事科学院国防科技创新研究院任助理研究员，主要从事神经科学及太赫兹生物物理方面研究。
本文出处