Feature Article | THz让医学检测更简单明确——太赫兹生物医学检测中的三步单向模型?

论文导读

      太赫兹技术在生物医学检测方面具有广阔的应用前景。然而，实际样品的混合特征使得太赫兹光谱复杂且难以区分，临床医学还没有实用的太赫兹检测方法。上海理工大学与同济大学附属同济医院合作，于2021年7月23日在PhotoniX 上发表标题为Three-step one-way model in terahertz biomedical detection的论文，该文提出了一个三步单向太赫兹模型，以太赫兹技术在肾纤维化生物医学检测中的详细流程分析为例：1）生物标志物确定：筛选疾病有效生物标志物并建立太赫兹光谱和浓度梯度；2）混合物干扰去除：清除混合物中对动物模型中生物标志物的干扰信号，评估并保留有效特征峰；3）个体差异去除：排除个体干扰差异，确定人体样本中最终的有效太赫兹参数。该模型的均方根误差比医学现有金标准低三个数量级，对疾病的快速、准确和早期检测具有深远的意义。

研究背景

      疾病的早发现、早诊断、早治疗直接影响患者的生活质量和生存率。病理诊断是许多疾病诊断的金标准。相应的技术包括光镜形态学检测、免疫组化酶标记、荧光原位杂交和基因重排检测。但这些技术存在着一些缺点，如样品处理繁琐耗时，需要大量的试剂和染料，样品不能重复使用，对结果的判断存在主观干扰等。目前，THz光谱以其无损性、准确性、快速性和良好的穿透性，在物理、生物、化学、医学等多个领域有着广泛的应用前景。利用THz技术进行物质鉴定主要是基于化合物的指纹图谱。有研究表明，该方法可以与芯片、算法、试剂等辅助手段相结合，提高识别精度。然而，由于人体组织是多种物质的混合物，这些物质的THz指纹图谱相互重叠，干扰了疾病标志物或关键物质的定量分析，因此THz技术在实际医学诊断或评价中没有得到有效的应用。更重要的是，人体之间存在个体差异，各种成分的比例不断变化，导致算法等辅助手段的有效性迅速下降。到目前为止，太赫兹技术在生物医学样品检测中的应用还处于探索阶段，还没有一个标准化的过程或模型来辅助疾病的准确诊断。

技术突破

      该文提出了一个三步单向太赫兹模型来分析使用太赫兹光谱检测疾病的应用步骤和过程。该模型分为三个步骤：生物标志物测定、混合物干扰消除和个体差异性消除。该文以一种常见的慢性疾病肾纤维化为例评估THz三步单向模型的可行性。

      对于肾纤维化的早期检测，可以使用碱性水解（AH）或液相色谱-质谱（LC-MS）来量化羟脯氨酸含量并完成诊断。虽然这两种方法既昂贵又耗时，但在临床实践中没有更好的选择。图1中可以清楚地看到，对于LC-MS和AH方法，在老鼠模型第二阶段（图1d和f）无法有效区分早期纤维化。相比之下，THz检测显示出良好的分化（图1h）。对于第三和第四阶段，三种方法都能有效地识别纤维化，但太赫兹方法误差较小，识别率较高，且样本无损。因此，太赫兹法的早期诊断准确率远高于其他两种常规方法。

      与大鼠模型相比，人体之间的个体差异（各成分的比例和含量随个体年龄、性别、体质、营养、运动等因素而变化）会改变重叠频谱的中心频率，使频谱不再有明显的规律性变化。然而，肾纤维化患者的一个共同特征标志物羟脯氨酸含量显著增加，使得其特征峰更加显著且能够有效识别，具体如图2所示。

      需注意，上述三个步骤只能在单向执行；否则，由于个体差异或混合识别错误，很容易导致误诊或阶段识别错误。

观点评述

      以上完成了THz方法的三步单向模型：首先，筛选疾病的生物标志物，确定THz特征峰是否存在于有效检测范围内；其次，通过观察混合物对大鼠组织生物标志物特征峰的干扰程度，确定了有效且可识别的特征峰；第三，排除了人体组织个体差异的影响，确定了最有效、最易识别的特征峰。最后，可以有效地利用THz特征峰，进行准确的比较和评估。这种单向过程逐渐消除了不确定因素和其他非疾病相关物质的干扰，建立了THz法快速无创诊断临床疾病的标准化过程。与AH和LC-MS相比，THz-TDS可以提高诊断的准确性、灵敏度和检测速度。其高灵敏度、高精度、高速度凸显了其在生物疾病早期诊断、分期评估和疾病监测方面的潜力。未来，这种动态监测有望实现手术过程中的实时成像，大大提高手术的准确性。

主要作者

      彭滟，上海理工大学光电信息与计算机工程学院教授，博士生导师。目前的研究工作主要围绕太赫兹波在生物医学方面的应用研究展开。近年来，作为第一负责人承担了国家重大仪器专项（负责人&首席科学家）、科技部国家重大基础研究项目973计划（课题）、两项国家重大仪器专项（课题）和国家自然基金（优青、国际合作、面上和青年）等多项国家级及省部级项目。个人荣获上海市“东方学者”，“曙光学者”、“青年拔尖人才计划”和“启明星”等人才称号。

      朱亦鸣，男，教授，博士生导师，主要进行太赫兹技术及其应用的理论和实验研究工作。国家万人计划“中青年科技创新领军人才”，国家百千万人才，青年长江学者，国家自然基金委优秀青年科学基金，国务院特殊津贴获得者。在科研项目方面，作为负责人承担国家及地方课题项目二十余项，其中包括主持1项国家863计划，主持3项国家自然科学基金，作为子项目负责人承担国家重大基础研究项目973计划1项、国家重大科学仪器设备开发专项2项等。

      余晨，女，同济大学附属同济医院肾脏内科主任医师、教授、博士生导师、上海市浦江人才。主要研究方向为急危重症肾脏病诊治和慢性肾脏纤维化发病机制。主持国家级、部级等课题十余项；主编、参编专著/教材7部，发表论文100余篇，SCI 40余篇，包括JASN, JI, AJP-renal 等肾脏顶级杂志，获专利三项。荣获全国“优秀带教老师”同济大学优秀教师、上海市“仁心医者－杰出专科医师”奖、上海市“德医双馨医师”等荣誉称号。

      黄洁丽，女，博士，同济大学附属同济医院主治医师、讲师。香港大学玛丽医院访问学者，主要研究方向为慢性肾脏纤维化的无创诊断和糖尿病肾病的发病机制。擅长糖尿病肾病、慢性肾脏病并发症的诊治和肾脏病理诊断。累计发表论文20余篇，其中SCI论文3篇，参与国家自然科学基金6项，参编教材1部。

• PhotoniX是中国光学工程学会新办会刊，由中国光学工程学会、上海理工大学和西湖大学共同主办，由Springer Nature集团出版。上海理工大学顾敏院士和西湖大学仇旻教授担任期刊主编，庄松林院士担任期刊名誉主编，拥有强大的国际编委和编辑团队。属同行评议、开放获取（OA）高影响力国际期刊。PhotoniX主要报道国内外光学与光子学技术与信息、能源、材料、生命、精密制造、纳米、光电子器件、微纳米电子等学科交叉融合发展带来的颠覆性科研成果和最新的工程应用进展。以展现具有前沿性、多学科交叉和衍生性特点的技术为核心，成为推动国际前沿“使能技术”的平台。

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