Nat. Commun. | 无光谱的生物传感

论文概述

      基于纳米光子学与微流体集成的光学生物传感器，利用光谱仪和波长扫描系统，可以实现微型化、无标记、低样品量的自动测量，并提供实时的检测结果，近年来得到人们的广泛关注。然而，光谱仪与波长扫描系统体积庞大，价格昂贵，在多重检测等方面受到限制。为克服这一难题，洛桑联邦理工学院的Hatice Alt教授及课题组成员引入了一种单波长成像生物传感器，能够使用基于最优线性拟合的数据处理技术，动态地重建由生物标志物引起的光谱偏移信息，在没有波长扫描或光谱仪的情况下实现了卓越的灵敏度。其研究成果发表于Nature Communications，题目为:“Imaging-based spectrometer-less optofluidic biosensors based on dielectric metasurfaces for detecting extracellular vesicles”。传感器采用的非对称的双原子电介质亚表面设计，支持连续体中的束缚态（BIC），提供了高质量谐振信息。同时，亚表面芯片组成的微阵列，与成像平台上的微流控技术集成，可用于实时检测乳腺癌细胞外的囊泡（EVs）。该生物传感器实现了传统光谱分析方法的稳健性，同时用单波长光源和互补金属氧化物半导体摄像机（CMOS）替代了复杂的波长扫描仪器，为疾病检测的小型化生物传感器的研究铺平了道路。

研究背景

      疾病指标可靠、快速和高度敏感的检测对于准确及时的诊断治疗至关重要。其中，生物传感器提供了从早期疾病检测、治疗实时监测、传染病预防等平台,是医疗保健不可或缺的工具。基于纳米光子学与微流体集成的光学生物传感器，可以实现微型化、无标记、低样品量的自动测量，并提供定量的实时检测结果。其中，纳米光子谐振器用于监测谐振器附近局部折射率的变化，进而转化为共振波长的移动，实现生物的无标记检测。传统的监测方法包括通过光谱仪来跟踪共振波长，测量由分析物引起的光谱偏移。

      近年来，新的结构、材料和设备被广泛研究用于提高纳米光生物传感器的性能。其中，全介电亚表面，作为一种新型的替代平台赢得广泛关注。由于硅基亚表面不会因为缺失自由电荷而造成损耗，通过使用连续体中束缚态（BIC）的概念可以产生明显的光谱共振，进而实现在可见光和近红外光谱范围内大通量的精密传感。然而，现阶段基于全介电亚表面的生物传感器仍需借助光谱仪与波长扫描器对共振波长的追踪，进而实现生物传感的监测，这种检测方法成本高、设备复杂、并且仍难以实现多重精密测量。

技术突破

      本文创造性的利用不对称的双原子全介电亚表面阵列与微流道技术的结合，通过单一波长的激发得到实时的强度图片，并利用重构的光谱漂移线性数据处理方式，实现了无光谱的大通量高灵敏度的生物传感。

      传统成像方法依赖于强度变化的图像处理方式， 然而由于传感器本身制造上的不均匀性，导致同一传感器区域内不同的单个像素(A、B和C)对噪声信号有不同的响应。传统的解决方法是利用整个传感区域内像素的整体平均，来抵消噪声信号的影响，然而难以避免的造成传感信号的的丢失。本文提出的波长漂移的重构，基于对“共振波长变化(δλ)”与“固定探测波长下强度变化(δI)”之间的线性关系，通过对 CMOS的每一个像素点探测波长下斜率的计算来优化整个传感器的光谱漂移。

      为了验证线性估算优化方法相比于依赖于图像强度变化的传统监测方法的性能优势，本文同时监测了“均匀”与“不均匀”的传感表面在不同探测波长下的光学相应。实验将不同折射率（浓度）的PBS液体通过传感器，并同时记录了同一微流道中三个不同传感器图像强度随时间的变化情况，对同一条件下三个传感器的响应进行了比较。实验中可以看出即使PBS在传感器表面形成相对均匀的分布，三个传感器强度变化仍然有着明显的差异，当表面不均匀性增加时，传统图像处理方法的差异性更加显著（Fig.3b. 中间）。相比之下，当利用线性优化的处理方式对图像信息进行解析，三个传感器在同等条件下显示出的光谱响应几乎是相同的。（Fig.3b.底部）。

      本文进一步对包括纳米微粒(NP)和乳腺癌细胞外的囊泡（EV）等一系列的监测实验。每一个微流道中集合了4个传感器，其中第一个传感器由牛血清白蛋白(BSA)覆盖住，作为对照传感器。其余三个传感器则利用隐孢子虫蛋白做表面处理，当携带有一系列不同的纳米微粒的PBS溶液稳定流过传感器，将持续的由一个单波长线偏振光照明，并由CMOS相机记录下随时间的变化情况。经分析，基于双原子全电介质超表面的纳米光子生物传感器的结果与癌症相关的临床检测结果正相关。

观点评述

      本文展示了一种无标记的纳米光子生物传感器，利用新型数据处理的辅助成像方法，以及由全电介质组成的超表面与光流控芯片结合，能够实现对单波长强度高精度图像信息的分析，实现光谱位移的提取，同时保持空间和时间上的高分辨率。重要的是，这项生物传感技术基于一个单波长光源与CMOS相机等简单的光学成像器件，实现大视野的实时检测。与依赖于图像强度变化进行解析的传统图像传感相比，文中提出的最优线性算法辅助的数据处理方法，提高了整个传感器的鲁棒性，并且弥补了源于超表面制造缺陷的误差，适用于实时多重高通量的检测。通过减轻对体积庞大且昂贵的仪器（如光谱仪和波长扫描器等）的需求，无光谱的设备架构可以在资源有限的环境中为疾病诊断、个性化医疗和医疗民主化带来更平价、易使用、小型化的实时监测护理系统。

• PhotoniX是中国光学工程学会新办会刊，由中国光学工程学会、上海理工大学和西湖大学共同主办，由Springer Nature集团出版。上海理工大学顾敏院士和西湖大学仇旻教授担任期刊主编，庄松林院士担任期刊名誉主编，拥有强大的国际编委和编辑团队。属同行评议、开放获取（OA）高影响力国际期刊。PhotoniX主要报道国内外光学与光子学技术与信息、能源、材料、生命、精密制造、纳米、光电子器件、微纳米电子等学科交叉融合发展带来的颠覆性科研成果和最新的工程应用进展。以展现具有前沿性、多学科交叉和衍生性特点的技术为核心，成为推动国际前沿“使能技术”的平台。

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